非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率极高，是全球最常见的慢性肝病。我国普通人群中NAFLD的患病率为15%（6.3%～27.0%），约1.73亿～3.38亿患者^[1]。NAFLD 包括一系列渐进的疾病过程：从非酒精性脂肪肝（NAFL，也称为单纯性脂肪肝，SFL），可逐渐发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化（HF）、肝硬化（LC）、甚至肝细胞癌（HCC）^[2]。据数据统计，相较于2010年，2019年由NASH导致的肝癌病例增加了39%，死亡比例增加了38%^[3]。因此，NASH已逐渐成为导致肝癌增长最快的“元凶”。如何判断NASH的疾病进程，预警NASH所致的HCC发生至关重要。文献调研表明，AKR1B10的表达水平与NAFLD疾病进展密切相关，可示警NASH的严重程度、预测NASH相关HCC的发生。

血清AKR1B10表达水平与NAFLD疾病进程呈正相关

该大型多中心研究采用SomaScan技术对305例NAFLD患者血清进行蛋白质组学分析发现，血清AKR1B10浓度与疾病活动性（脂肪变等级和SAF评分）及肝纤维化程度呈正相关（图1）。 

▲ 图1. 305例NAFLD患者中血清AKR1B10与疾病活动性及肝纤维化程度正相关

该研究对30例NAFLD组织进行免疫组化染色分析，发现：相较于NAFL（单纯性脂肪肝），AKR1B10在晚期NASH（非酒精性脂肪性肝炎）中表达明显升高（图2）。

▲ 图2. 不同阶段NAFLD患者肝组织AKR1B10染色结果

该研究分析了28例NAFL患者、50例NASH患者以及24例健康对照的血浆样本，发现NASH组的血清AKR1B10蛋白浓度显著高于NAFL和健康对照组（表1）。

▲ 表1. 不同人群AKR1B10的血浆浓度

2.AKR1B10可提示NASH患者肝硬化与预警HCC

此研究共入组85名NASH患者，并分为Brunt 1-4 期，Brunt 4期为肝硬化期。结果显示：Brunt 4患者血清AKR1B10水平明显高于其他Brunt期患者（图3）；与其他阶段（Brunt 1-3期，n=57）NASH患者血清AKR1B10水平相比较，Brunt 4期（n=28）患者血清AKR1B10水平升高极为明显（表2）。NASH患者血清AKR1B10与肝纤维化病情显著正相关（图3）。

▲ 表2. Brunt 1-3期和Brunt4期NASH患者的平均血清浓度

▲ 图3. NASH患者在不同 Brunt 阶段的血清AKR1B10水平

研究者进一步根据血清AKR1B10 和WFA(+)-M2BP（肝纤维化潜在标志物）的水平分析NASH患者的HCC发生率及预后情况：相较于血清AKR1B10 和WFA(+)-M2BP水平低组，血清水平高组的HCC发生率明显增高、生存率显著降低（图4）。

▲ 图4. 血清AKR1B10和WFA(+) - M2BP 预测 NASH患者的HCC发病率和预后

[1] 南月敏,高沿航,王荣琦,等.原发性肝癌二级预防共识(2021年版)[J].实用肝脏病杂志,2021,24(02):305-318.

[2] Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212-2224. doi:10.1016/S0140-6736(20)32511-3

[3] Huang DQ, Singal AG, Kono Y, Tan DJH, El-Serag HB, Loomba R. Changing global epidemiology of liver cancer from 2010 to 2019: NASH is the fastest growing cause of liver cancer. Cell Metab. 2022;34(7):969-977.e2.

doi:10.1016/j.cmet.2022.05.003