标题：A Large-Scale Multicenter Study Validates Aldo-Keto Reductase Family 1 Member B10 as a Prevalent Serum Marker for Detection of Hepatocellular Carcinoma

一项大规模多中心研究证实醛酮还原酶家族成员1B10是检测肝细胞癌的优势血清标志物

发布杂志：Hepatology

DOI：10.1002/hep.30519.

发布时间：2019年4月6日

2019年影响因子/JCR分区：14.97/Q1

 导读：

这是第一次综合考虑HCC的各种临床病理因素和患者状态的综合性研究，本研究评估了血清AKR1B10在年龄、性别、肿瘤分期和大小、肿瘤数目、门静脉侵犯、肝硬化、肝功能、腹水、Child-Pugh分级和治疗干预等多种临床病理分层下的预后价值。所得数据一致支持血清AKR1B10是一种在所有分层分析（包括治疗模式）中均具有强预后指征的稳健独立标志物。

 研究背景：

原发性肝细胞癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，也是慢性肝病患者最常见的死亡原因。在我国，肝癌位列常见恶性肿瘤第5位及肿瘤致死病因第2位。据WHO估算，2020年全球肝癌新发病例约905 677例，中国约占45.3%；全球死亡病例数为830 180例，中国约占47.1%。值得注意的是，无论是全球范围，还是在中国，肝癌的死亡病例都逼近新发病例。肝癌长期生存率低的主要原因，首先在于肝癌高危人群筛查没有普及，早诊率低，导致70% ~80%的患者在确诊的时候已经是肝癌中晚期，错失了最佳治疗时期；其次，肝癌切除术后5年复发转移率高达40%~70%。

目前HCC的诊断工具包括肝功能和肿瘤标志物的血液检查、影像学检查和组织活检，但对于HCC的筛查或早期诊断没有令人信服的诊断价值。HCC标志物的血液学检查是HCC辅助诊断的重要工具，临床常用的标志物包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体-L3（AFP-L3）和异常凝血酶原DCP。临床上使用最广泛的AFP诊断HCC的敏感性和特异性有限，在早期HCC的检测中假阴性较高，作为HCC早筛的指标十分不理想。AFP-L3是AFP的同种型，诊断HCC的灵敏度不高，在HCC早筛中的应用有限。DCP对AFP阴性的HCC患者的早期筛查有一定的作用，但整体性能相较于AFP并未有较大提升，并且不同地区不同人种DCP的基线也存在一定差异性。

AKR1B10是HCC中上调的分泌蛋白，是一个潜在的标志物。因此，对AKR1B10作为检测HCC的血清标志物进行大规模多中心研究。

 研究设计：

这项研究共招募了1244名参与者，包括肝癌、健康对照（HCs）、良性肝肿瘤（BLTs）、慢性乙型肝炎和肝硬化（LC）。分为3个队列：探索队列、训练队列、验证队列。探索队列包括66名HCs和69名HCC患者；训练队列包括203名HCs、209名HCC患者、57名BLT患者、10名CHB患者和40名LC患者；验证队列包括208名HCs、204名HCC患者、50名BLT患者、22名CHB患者和38名LC患者。另外设计了一组独立队列，检测68名手术患者手术前以及手术1天和3天后的血清AKR1B10浓度。用时间分辨荧光试剂盒检测样本血清中AKR1B10蛋白，并以AFP作为对照。

 主要研究结果：

1、AKR1B10水平在HCC患者血清中显著升高

▲ 图1

队列研究发现，HCC与早期HCC患者血清AKR1B10水平显著高于健康对照，部分LC患者血清中AKR1B10有轻度升高。

2、AKR1B10对HCC的诊断性能优于AFP

▲ 图2

▲ 表1

HCC与所有对照组（HC + BLT + CHB + LC）相比较时，AKR1B10的最佳诊断界值为267.9 pg/mL，灵敏度为72.7%，特异性为95.7%；AFP的最佳诊断界值为20.2 ng/mL，灵敏度为65.1%，特异性为88.9%。HCC与高风险对照组（CHB+ LC）相比较时，AKR1B10的灵敏度为72.7%，特异性为85.7%；AFP的灵敏度为55.0%，特异性为81.0%。数据表明，与AFP相比，AKR1B10诊断HCC的性能更好。

3、AKR1B10对早期HCC的诊断性能优于AFP

▲ 图3

▲ 表2

AKR1B10在早期肝癌患者中的阳性率为60.8%，而AFP的阳性率为48.1%。

早期HCC与所有对照组（HC + BLT + CHB + LC）相比较时，AKR1B10的灵敏度为64.6%，特异性为92.3%；AFP的灵敏度为59.5%，特异性为77.7%。早期 HCC 与高风险对照（CHB+ LC）相比较时，AKR1B10的灵敏度为60.8%，特异性为85.7%；AFP的灵敏度为32.9%，特异性为87.3%。血清AKR1B10是检测早期HCC的有效标志物，其诊断性能优于AFP。

4、AKR1B10在检出AFP阴性HCC和AFP阴性早期HCC有优势

         ▲ 图4                                                                  ▲ 图5

▲ 表3

前文可知超过1/3 HCC的AFP为阴性。如图2柱状图所示，在训练队列中，73例AFP阴性患者中有47例（64.4%）AKR1B10阳性。如图3柱状图所示，在训练队列中，41例AFP阴性早期HCC患者中有23例（56.1%）AKR1B10阳性。AFP阴性HCC与所有对照组（HC + BLT + CHB + LC）相比较时，AKR1B10的灵敏度为71.2%，特异性为92.6%；AFP阴性早期 HCC 与所有对照组（HC + BLT + CHB + LC）相比较时，AKR1B10的灵敏度为63.4%，特异性为90.7%。AKR1B10与AFP在诊断HCC时有极佳互补作用。

5、AKR1B10与AFP联合应用可提高对HCC和早期HCC的诊断性能

如图2、3以及表1、2所示，AKR1B10对HCC的检出率为72.7%，AFP为65.1%，AKR1B10 + AFP为87.6%；AKR1B10对早期HCC的检出率为60.8%，AFP为48.1%，AKR1B10 + AFP为77.2%。并且由ROC曲线可以看出，与单独使用AKR1B10或AFP相比，AKR1B10和AFP联用提高了对HCC和早期HCC的诊断性能。

6、AKR1B10可用于判断HCC的疗效与预后

▲ 图6

检测68名手术患者手术前以及手术1天和3天后的血清AKR1B10浓度发现，HCC手术切除后1天内血清中的AKR1B10急剧下降，术后3天基本恢复正常。这可能意味着AKR1B10可以用于病情监测、疗效观察、复发与预后评估。

 研究结论：

1、血清AKR1B10作为检测HCC的有效血清学标志物，其诊断性能优于AFP，特别是在早期HCC中。

2、血清AKR1B10对AFP阴性HCC具有诊断价值，与AFP有极佳互补作用，联合应用可显著提高HCC和早期HCC的诊断性能。

3、血清AKR1B10水平在手术切除后迅速且显著下降，可用于HCC的病情监测以及疗效观察等。